“Es un enfoque sostenible y directo al problema de la resistencia a los antibióticos«, dijo Fredrik Almqvist, profesor de química orgánica en la Universidad de Umeå, en Suecia. «Los nuevos antibióticos requieren una gran cantidad de dinero para su desarrollo. Estamos desarrollando compuestos que potencian los antibióticos que ya tenemos, lo que es mucho más rentable».

Estos nuevos compuestos no matan a las bacterias. En su lugar, las desarman selectivamente, dándole a los antibióticos la oportunidad de aparecer y terminar el trabajo. «Sensibilizan al patógeno y restauran la efectividad de los antibióticos», dijo el Prof. Almqvist. «Es increíble».

Gran parte de la investigación del Prof. Almqvist se centra en la tuberculosis, una infección que mata a 1,6 millones de personas cada año. Algunas cepas de la enfermedad, como la Mycobacteria tuberculosis (Mtb), muestran una formidable resistencia a los antibióticos, lo que las hace particularmente difíciles de tratar.

Sin embargo, el Prof. Almqvist ha unido sus fuerzas con la bióloga molecular Christina Stallings, de la Universidad de Washington, EE.UU., para desarrollar compuestos químicos que rompen las defensas de estas cepas resistentes a los medicamentos, inhibiendo la formación de biofilm, una matriz de moléculas que rodea las células bacterianas, proporcionando protección contra los ataques externos. Encerradas en el biofilm, las bacterias pueden ser hasta 1.000 veces más resistentes a los antibióticos, pero en presencia de los compuestos del Prof. Almqvist, las bacterias de la tuberculosis resistentes a los medicamentos se vuelven indefensas. “Las bacterias de la tuberculosis están ahí y vivas, pero no forman un biofilm”, dijo el Prof. Almqvist. «Sin un biofilm, mueren por el antibiótico”.

El Prof. Almqvist dice que los compuestos descubiertos en su laboratorio, conocidos como Inhibidores de la Tolerancia a las Micobacterias (MTI), son prometedores en dos sentidos: bloquean las defensas de la Mtb contra los antibióticos y reducen los tiempos de tratamiento para todos los pacientes con TB de 6-9 meses a solo un mes. Su compañía bioquímica, Quretech Bio, está lista para empezar a probar los compuestos de Mtb en modelos animales.

Los rompe resistencias de los antibióticos

Los superbichos Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) y los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) también han visto revertida su resistencia a los antibióticos en el laboratorio del profesor Almqvist después de la exposición a los rompe resistencias de antibióticos (ARB). «Estas son infecciones que pueden pasar a una situación muy dramática en cuestión de horas si no son tratadas de manera efectiva», dijo el Prof. Almqvist.

Explica que los ARBs pueden controlar infecciones que amenazan la vida al restaurar la potencia de los antibióticos que han perdido su ventaja. “Vemos esto como un enfoque directo a un problema realmente grande», dijo.

Como parte de un proyecto llamado QTB4AMR, está desarrollando una metodología para sintetizar compuestos que luego pueden ser probados y desarrollados en ARBs. Los compuestos, algunos estructuralmente similares entre sí, están siendo evaluados por su capacidad de «sinergizar fuertemente» con los antibióticos existentes a un ritmo de 100 a 500 nuevos compuestos por año.

“Esperamos motivar un mayor desarrollo», dijo el Prof. Almqvist, admitiendo que se necesitará «mucha inversión» y «un gran compromiso» tanto de los organismos de investigación académica como de las empresas farmacéuticas antes de que sus ARB produzcan nuevos tratamientos para los pacientes.

Hasta cierto punto, la resistencia a los antibióticos es un fenómeno natural. Las bacterias mutan rápidamente y las cepas mutantes que son capaces de sobrevivir a una dosis de antibióticos tienen una ventaja evolutiva inmediata. Pero nuestro mal uso y abuso de los antibióticos está acelerando el proceso de resistencia, poniéndonos en una carrera para ir por delante de los superbichos. La resistencia es una catástrofe global que mata a 700 000 personas cada año. Si no se encuentran soluciones rápidamente, se espera que la resistencia a los medicamentos cause 300 millones de muertes prematuras en todo el mundo en los próximos 35 años.

Las investigaciones destinadas a encontrar nuevos antibióticos se han estancado en los últimos 30 años. De los productos que se están probando hoy en día, solo unos pocos están clasificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como tratamientos innovadores con nuevos modos de acción que añadirán valor al arsenal de tratamientos existentes (en contraposición a las reformulaciones de los medicamentos existentes). Lo más alarmante es que no se espera que ninguno de los nuevos antibióticos en desarrollo sea eficaz contra las formas más peligrosas de bacterias resistentes a los antibióticos.

Coste

Entonces ¿a qué se debe la falta de innovación? Diseñar una nueva formulación es un negocio caro pero hay presión sobre los médicos de las organizaciones de salud de todo el mundo para que prescriban los antibióticos con prudencia. En otras palabras, el mundo necesita medicamentos que puedan permanecer en el estante hasta que sean absolutamente esenciales, lo cual no es un incentivo para que las empresas farmacéuticas inviertan miles de millones en investigación. De hecho, entre 2003 y 2013, menos del 5% de la inversión de capital de riesgo en I+D farmacéutica se destinó al desarrollo de antimicrobianos. Además, a diferencia de muchos otros medicamentos que salvan vidas, los antibióticos se utilizan generalmente a corto plazo y los pacientes esperan adquirirlos a bajo precio.

“Pagamos millones de euros por algunas terapias, pero esperamos que los antibióticos, que son medicamentos que salvan vidas, cuesten solo unos pocos euros», dijo Mariana Pinho, jefa del laboratorio de biología celular bacteriana de la Universidade Nova de Lisboa. Y añadió: «Por eso la idea de tomar medicamentos que ya han sido aprobados para uso clínico y reutilizarlos es muy atractiva». “Resensibilizar las bacterias es mucho más rentable que desarrollar nuevos antibióticos».

Al igual que el Prof. Almqvist, la Profa. Pinho está inmersa en la búsqueda de formas de aumentar el rendimiento de los medicamentos antibacterianos existentes. Aunque enfatiza que la búsqueda de nuevos antibióticos nunca debe cesar, también cree en el potencial de las terapias combinadas, donde los antibióticos agotados son restaurados a su pleno funcionamiento después de ser mezclados con nuevos compuestos de acción inteligente.

Su proyecto ChronosAntibiotic se centra en el Staphylococcus aureus, una de las bacterias multirresistentes más comunes de Europa. El Staphylococcus aureus causa una serie de afecciones, algunas de ellas graves, conocidas colectivamente como infecciones por estafilococos.

Utilizando microscopía de superresolución, estudia los mecanismos de la división celular de la bacteria, buscando los momentos del ciclo celular en los que el microbio es más susceptible a las acciones de los antibióticos. Pinho cree que la adición de compuestos dirigidos a romper la resistencia permitirá a los antibióticos utilizar estas ventanas de oportunidad para obtener el mejor efecto. “Queremos encontrar esos puntos débiles en el ciclo celular”, dijo. «Estos son nuestros objetivos a largo plazo».

La Profa. Pinho es parte del equipo que ha encontrado un resquicio en la armadura de la resistencia a la droga MRSA. Una pequeña molécula llamada DNAC-1, descubierta por los colaboradores de Pinho, se ha visto que intensifica el efecto del antibiótico oxacilina al dañar la membrana celular del microbio. Con la membrana interrumpida, el antibiótico es libre de entrar y matar a la célula.

La membrana celular es solo uno de los objetivos potenciales para la acción de nuevos compuestos. Todos los componentes celulares y acciones metabólicas están siendo cuidadosamente examinados por su susceptibilidad a los daños y trastornos.

Para seguir los hallazgos de su laboratorio, Pinho está construyendo una biblioteca que empareja genes bacterianos conocidos como reporteros, con compuestos que se ha descubierto que inhiben la expresión de estos genes, dejando así a la célula sensible a los antibióticos.

Su objetivo inicial es profundizar la comprensión entre la comunidad investigadora de las vías celulares que conducen a la resistencia a los medicamentos. «Solo entender la biología es un comienzo importante», dijo.

Para 2023, espera haber hallado reporteros que sean útiles para el descubrimiento de antibióticos que se conviertan en un nuevo fármaco o en un compuesto inteligente para resucitar una ya existente. “Estaría muy contenta si, en el curso de mi vida, pudiera contribuir al desarrollo de nuevo fármaco”, dijo.

Cuatro defensas bacterianas contra los antibióticos

1. Capa de invisibilidad

El organismo bacteriano cambia su fisiología para que el antibiótico no pueda encontrar su objetivo. Algunas bacterias alteran activamente la estructura de su pared celular para hacerla invisible.

2. Bomba y descarga

Las bacterias expulsan regularmente compuestos dañinos de su sistema usando una proteína para bombearlos fuera de la célula. Estas bombas de efluvios han evolucionado para ahora eliminar activamente los antibióticos.

3. Escudo proteínico

Las proteínas de la bacteria se adhieren a los antibióticos o al objetivo del medicamento dentro de la célula bacteriana. Esa proteína evita entonces que el antibiótico se una con éxito a su objetivo.

4. Contraataque

Algunas bacterias han evolucionado para producir enzimas defensivas. Estas destruyen o modifican la molécula del antibiótico y la hacen completamente ineficaz.